Informations complémentaires sur la protéine pathogène pHERV-W Env

Pendant plus de 25 ans, des études successives et indépendantes ont mis en évidence une association entre la présence de la protéine pHERV-W Env et la pathogénie de la SEP.

Le gène codant pour la protéine pHERV-W Env appartient aux éléments génétiques transposables de la famille des HERV-W, largement et inégalement distribués dans le génome humain. Les HERV représentent jusqu’à 8 % du génome humain. On pense que l’ADN des HERV se serait intégré dans le génome de cellules eucaryotes à la faveur d’infections de cellules germinales par ces virus. Des segments d’ADN viral, insérés de façon viable dans l’ADN des cellules, auraient ainsi été transmis dans les cellules filles. Ces insertions, appelées « provirus », ont été transmises au génome de l’homme moderne à partir de nos ancêtres primates.

Dans les années 1990, un membre pathogène de la famille des HERV-W, initialement appelé rétrovirus associé à la sclérose en plaques (MSRV), a été découvert dans des cultures isolées de cellules leptoméningées prélevées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de sclérose en plaques. Comme décrit plus haut, dans les conditions normales, les HERV sont génétiquement et/ou épigénétiquement réprimés chez les individus en bonne santé. Cependant, des études ont mis en évidence une dé-répression et une transcription (appelée transactivation) des gènes des HERV-W codant pour des protéines, dont la protéine d’enveloppe, dans ces cellules lorsqu’elles étaient exposées à des cytokines proinflammatoires et à des virus exogènes, tels que le virus Epstein-Barr (EBV) ou d’autres virus herpès épidémiologiquement associés à la SEP. Les travaux réalisés au cours des deux décennies suivantes ont permis de commencer à élucider les mécanismes physiopathologiques de la protéine pHERV-W dans la SEP. Ainsi, des études neuropathologiques post-mortem ont mis en évidence la protéine pHERV-W Env dans des lésions de patients atteints de SEP active, et une expression préférentielle de transcripts génomiques codant pour de la protéine pHERV-W dans les cellules mononucléés du sang périphérique (PBMC) de patients atteints de SEP, comparé aux individus témoins normaux. Dans le LCR, il existe une corrélation entre l’expression de transcripts codant pour pHERV-W et non seulement le diagnostic de SEP, mais aussi la sévérité et le risque de progression de la maladie. Des travaux plus récents, réalisés au Centre de Neurologie et de Neuropsychiatrie de l’Université Heinrich Heine à Düsseldorf en Allemagne, ont mis en évidence les mécanismes pathogéniques de la protéine pHERV-W Env : elle active les cellules de la microglie, leur conférant un phénotype pro-inflammatoire, et cible les axones myélinisés pour les détruire et inhiber le nettoyage des débris myéliniques, un mécanisme important dans la remyélinisation des lésions de SEP. Par ailleurs, il a été démontré que la protéine pHERV-W Env inhibe directement la maturation des précurseurs oligodendrogliaux, inhibant ainsi directement la remyélinisation, ce processus étant un autre mécanisme important dans la pathogénie de la sclérose en plaques progressive. Il est important de noter que tous ces effets pathogènes sont améliorés par temelimab dans des modèles précliniques.