Nouvelle approche consistant à cibler des produits pathogènes codés par des rétrovirus endogènes humains

GeNeuro développe une nouvelle approche pour le traitement et le diagnostic des maladies liées à l’expression des rétrovirus endogènes humains (HERV).

Le séquençage du génome humain a révélé que près de la moitié du génome est constituée d’éléments transposables, dont la découverte a valu un Prix Nobel à Barbara McClintock en 1983. Les éléments transposables jouent un rôle important dans le fonctionnement du génome et l’évolution des eucaryotes. Parmi ces éléments transposables, on connaît les rétrotransposons et les transposons à ADN, dont font partie les rétrovirus endogènes humains (HERV). À eux seuls, les HERV représentent jusqu’à 8 % du génome humain. On pense que l’ADN des HERV se serait intégré dans le génome de cellules eucaryotes à la faveur d’infections de cellules germinales par ces virus. Des segments d’ADN viral, insérés de façon viable dans l’ADN des cellules, auraient ainsi été transmis dans les cellules filles. Ces insertions, appelées « provirus », ont été transmises au génome de l’homme moderne à partir de nos ancêtres primates.

Malgré l’accumulation de mutations, et l’existence de codons stop et de mécanismes épigénétiques capables d’empêcher leur expression génétique, les HERV continuent d’apparaître dans le transcriptome humain, et un nombre croissant d’études suggèrent que les produits de leur expression pourraient avoir, en plus d’un rôle physiologique, des rôles pathogènes dans plusieurs maladies.

Parmi les protéines codées par les HERV, les protéines d’enveloppe (Env) sont très étudiées actuellement pour leurs propriétés pathogènes qui pourraient jouer un rôle dans plusieurs maladies dont l’étiologie est complexe et encore non élucidée, particulièrement dans le domaine de la neurodégénérescence, de l’auto-immunité et des cancers. Dans certains cas, les protéines d’enveloppe sont même considérées comme étant le facteur causal de la maladie. Parmi celles-ci, la protéine pHERV-W Env est peut-être la mieux étudiée.

Dans les années 1990, un membre pathogène de la famille des HERV-W, initialement appelé rétrovirus associé à la sclérose en plaques (MSRV), a été découvert dans des cultures isolées de cellules leptoméningées prélevées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients atteints de sclérose en plaques. Comme décrit plus haut, dans les conditions normales, les HERV sont génétiquement et/ou épigénétiquement réprimés chez les individus en bonne santé. Cependant, des études ont mis en évidence une dé-répression et une transcription (appelée transactivation) des gènes des HERV-W codant pour des protéines, telles que la protéine d’enveloppe, dans ces cellules lorsqu’elles étaient exposées à des infections par des virus, tels que le virus Epstein-Barr (EBV) et d’autres virus herpès épidémiologiquement associés à la SEP. Les travaux réalisés au cours des deux décennies suivantes ont permis de commencer à élucider les mécanismes physiopathologiques de la protéine pHERV-W dans la SEP. Ainsi, des études neuropathologiques post-mortem ont mis en évidence la protéine pHERV-W Env dans des lésions de patients atteints de SEP active, ainsi qu’une expression préférentielle de transcripts génomiques codant pour la protéine pHERV-W dans les cellules mononucléés du sang périphérique (PBMC) de patients atteints de SEP, par rapport aux individus témoins normaux. Dans le LCR, il existe une corrélation entre l’expression de transcripts codant pour pHERV-W et non seulement le diagnostic de SEP, mais aussi la sévérité et le risque de progression de la maladie.

À l’instar du rôle de la protéine pHERV-W Env en tant que facteur majeur de l’apparition et de la progression de la SEP, d’autres HERV n’appartenant pas à la famille W pourraient jouer un rôle dans l’étiologie de certaines maladies neurodégénératives et auto-immunes complexes. En fonction de cofacteurs environnementaux et des organes cibles, des produits pathogènes codés par les HERV pourraient, de façon générale, jouer un rôle non seulement dans la SEP, mais aussi dans d’autres maladies avec d’importants besoins médicaux non satisfaits, telles que le diabète de type 1, la Polyneuropathie Inflammatoire Démyélinisante Chronique (PIDC), les psychoses inflammatoires, et certaines formes de sclérose latérale amyotrophique (SLA).